Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) :la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique. Elles se caractérisent toutes les deux par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif.

Dans la maladie de Crohn, elle peut être localisée dans tout le système digestif, de la bouche à l’anus (le plus souvent au niveau de l’intestin)
tandis que dans la rectocolite hémorragique, elle est localisée au niveau du rectum et du colon.
Ces maladies évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence extrêmement variables en fonction des patients, alternant avec des phases de rémission.

Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées chez des sujets jeunes âgés de 20 à 30 ans mais peuvent survenir à tout âge ; 15 % des cas concernent des enfants. Leur fréquence varie considérablement d'un pays à l'autre mais les taux les plus importants sont retrouvés dans les pays industrialisés et notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. En France, environ 5 nouveaux cas de maladie de Crohn et autant de rectocolites hémorragiques sont diagnostiqués chaque année pour 100 000 habitants.

Douleurs abdominales et diarrhées, deux symptômes typiques

Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou. Ils s’accompagnent souvent de fatigue, d’anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales : articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques.
Chez environ 20 % des patients, les crises sont sévères. Leur intensité peut imposer l'hospitalisation, l'arrêt de l'alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entraîner le rétrécissement du segment intestinal atteint puis éventuellement une occlusion ou encore un abcès pouvant aboutir à une fistule, c'est-à-dire à l’ouverture d’un trajet anormal partant de l'intestin malade vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale.
Enfin, les MICI sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon. Une étude danoise (1) a montré que, par rapport à la population générale, le risque est multiplié par 2 à 2.5 après 10 ans d’évolution de la maladie.

Plusieurs critères pour un diagnostic

Le diagnostic des MICI repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale. Aux symptômes, il faut ajouter un bilan biologique qui permet de détecter un syndrome inflammatoire et des carences nutritionnelles éventuelles, ainsi qu’une endoscopie digestive. Cet examen consiste à introduire une sonde équipée d’une camera dans le système digestif du patient par voie naturelle. Il permet d’observer la présence de lésions et de pratiquer des prélèvements. Une radiographie complémentaire peut aider à estimer l’étendue des lésions. Aucun test à lui seul ne permet de diagnostiquer fermement la maladie.

La flore bactérienne, centre d’intérêt pour les chercheurs

La flore intestinale joue un rôle important mais mal connu dans l’apparition de l’inflammation. Plusieurs hypothèses sont formulées : un dérèglement du système immunitaire, la présence d’un sous-groupe de bactéries non pathogènes qui le deviendraient sous l’influence de certains paramètres ou encore la présence de bactéries pathogènes inconnues à ce jour.
Chez environ 40 % des patients, on retrouve par exemple une nouvelle famille d’Escherichia Coli plus adhérente aux cellules épithéliales intestinales. En outre, d’autres travaux ont montré que certaines bactéries peuvent agir sur l’immunité de l’hôte en déclenchant l’expression de protéines impliquées dans l’inflammation.
Guérir les MICI ne sera envisageable qu’à condition de découvrir les causes réelles de la maladie et à ce titre de nombreux travaux portent sur les interactions entre flore bactérienne et immunité.

Des facteurs d’environnement sur un terrain génétique

Plusieurs facteurs de risque sont suspectés, notamment génétiques et environnementaux. Le criblage génétique de patients atteints de MICI montre qu’il s’agit de maladies polygénétiques impliquant près de 100 gènes. Un gène de prédisposition de la maladie de Crohn a notamment été découvert (NOD2/CARD15) : une ou deux mutations sur ce gène peut multiplier par 40 le risque de développer la maladie.

Mais le fait que cette maladie se développe dans les pays industrialisés fait largement suspecter le rôle de l’environnement. Les MICI apparaissent peu à peu dans les pays émergents et le suivi de migrants montre que le risque de développer la maladie rejoint celui de la population parmi laquelle ils vivent. Pollution, alimentation, hygiène, toutes les pistes sont ouvertes même si aucune étude ne permet à ce jour d’incriminer l’une ou l’autre. Seul facteur de risque avéré de la maladie de Crohn, le tabac mais qui, paradoxalement, protège de la rectocolite hémorragique.

Traitements de crise et traitements de fond

Il n’existe pas de traitement curatif des MICI, mais les médicaments actuels permettent toutefois un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante.
Comme toute maladie inflammatoire chronique, la prise en charge repose sur un traitement de fond et un traitement de crise.
Le premier est destiné à prévenir l’apparition des poussées et prolonger les phases de rémission.
Le second permet d’écourter la durée des poussées inflammatoires et de limiter les symptômes.

Lors des poussées, les 5-aminosalicylés (5-ASA) sont les anti-inflammatoires prescrits chez la majorité des patients en raison de leur bonne tolérance. Les corticoïdes arrivent en deuxième intention en cas d’inefficacité des 5-ASA ou de poussées sévères de la maladie. Ils sont plus efficaces mais présentent un certain nombre d’effets secondaires.
En traitement de fond, les immunomodulateurs sont utilisés pour réguler l’immunité des patients et réduire l’inflammation à long terme. Il existe plusieurs molécules : azathioprine, mercaptopurine et méthotrexate. Les biothérapies arrivées en 1990 ont amélioré la prise en charge. Elles bloquent spécifiquement le TNF-α , facteur d’inflammation présent dans la maladie. Deux molécules sont indiquées à ce jour dans la maladie de Crohn (infliximab, adalimumab) [color=blue]et une dans la rectocolite hémorragique or=red]](infliximab). Ces traitements sont réservés aux formes sévères et résistantes aux autres traitements.
Par ailleurs, la fréquence et l’importance des diarrhées peut entraîner une carence nutritionnelle. Une supplémentation en fer, acide folique, zinc, magnesium, vitamines, etc. peut être nécessaire par voie orale ou intraveineuse et chez l’enfant, le recours à la nutrition entérale, exclusive ou en complément, est parfois nécessaire.
Enfin, un traitement chirurgical est réservé aux malades résistants à un traitement bien suivi ou encore suite à l’apparition de complications. Après 10 ans d’évolution, plus d'un malade sur deux a subi une intervention chirurgicale permettant d’enlever le segment le plus atteint du tube digestif.

Du côté des laboratoires

Plusieurs voies de recherche et de développement sont en cours pour améliorer les traitements des maladies inflammatoires chroniques intestinales.
De récents travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes d’action du 5 ASA et à ce titre, une molécule beaucoup plus efficace est en cours de développement
L’utilisation des biothérapies de type anti-TNF-α sur le long terme a montré qu’environ 20 % des patients ne répondent pas à ces traitements et qu’elles ne fonctionnement plus après un an chez un patient sur deux. De nombreux laboratoires travaillent donc à leur optimisation en ciblant de nouvelles molécules comme les cytokines dont l’interleukine-6

Vers un vaccin thérapeutique ?

Une nouvelle voie encore plus prometteuse fait peu à peu son chemin. Il s’agit du développement d’un vaccin thérapeutique. L’objectif est d’induire la production d’anticorps anti-TNF-α par le patient lui-même, en lui injectant des dérivés de ce facteur appelés kinoïdes. Cette technique devrait permettre d’échapper à l’apparition de résistances par rapport aux biothérapies.
La thérapie cellulaire progresse également. Les chercheurs travaillent sur le potentiel thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses présentes dans la moelle épinière et le tissu adipeux. Un essai thérapeutique vient de montrer le bénéfice de cette technique chez des patients atteints de la maladie de Crohn avec fistule (2).
Les autres cellules utilisées sont les lymphocytes T régulateurs qui modulent l’immunité et freinent l’inflammation. Un essai thérapeutique est en cours chez les patients atteints de maladie de Crohn sévère et réfractaires à tous les immunosuppresseurs, dont les anti-TNF-α.

Demain, des anti-inflammatoires 5-ASA beaucoup plus efficaces

Les 5-aminosalicylés (5-ASA) sont de "vieilles" molécules à action anti-inflammatoire. Leur développement valut un prix Nobel de médecine à Gerhard Domagk en 1939. Bien des années plus tard, les médecins découvrirent de façon fortuite leur utilité dans le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin. Il faut ensuite attendre 2005 (3) pour qu’une équipe de l’Inserm décrive le mécanisme d’action de ce composé. Deux ans plus tard, en 2007 (4), une nouvelle publication a permis de décortiquer les voies de signalisation impliquées dans ce mécanisme. Ces travaux ont permis de franchir un pas important dans le développement de nouvelles molécules plus spécifiques des voies mises en évidences. Un nouveau candidat médicament est en cours de développement ; il pourrait bien avoir une action anti-inflammatoire 50 fois plus efficace que les 5-aminosalicylés aujourd’hui disponibles, notamment dans la rectocolite hémorragique.
Notes :

(1) Söderlund et coll. "Inflammatory bowel disease confers a lower risk of colorectal cancer to females than to males". Gastroenterology. 2010 Feb 15.
(2) Ciccocioppo et coll.”Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn's disease.” Gut 2011
(3) Rousseaux et coll. "Intestinal anti-inflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on PPARγ". Journal of Experimental Medicine. 2005 ; 201(
(4) Vignal et coll. "Novel Anti-inflammatory Mechanisms of 5-ASAs in Ulcerative Colitis". Inflamm Bowel Dis Monit 2007;7(3):90–8.

Dossier réalisé en collaboration avec Pierre Desreumaux, Directeur de l’Unité Inserm 995 (Lille), Equipe "Maladies inflammatoires digestives : physiopathologie et développement de cibles thérapeutiques".
inserm.fr