Tout sur la maladie de parkinson!

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer. Elle se déclare généralement autour de 60 ans, mais 10 % des cas se révèlent avant 50 ans, .
Elle a été décrite pour la première fois en 1817 par un médecin de Londres, le Docteur James Parkinson.

Symptômes de la maladie de Parkinson

Les symptômes de la maladie de Parkinson se mettent en place sur des mois, voire des années. Ils amèneront progressivement au diagnostic de la maladie.

Premières victimes de la maladie : les muscles
La maladie affecte essentiellement les mouvements musculaires. Elle se manifeste par :
*des tremblements dans une main ou un pied. D'une amplitude de 5 mm environ, le tremblement se répète 3 à 5 fois par seconde. Dans le cas de la main, on parle d'un "mouvement d'émiettement" : la personne semble rouler une boulette entre le pouce d'un côté, l'index et le majeur de l'autre.
*des raideurs musculaires aux bras et aux jambes. Ces raideurs s'accompagnent parfois de douleurs qui peuvent être confondues avec des douleurs articulaires, notamment au niveau de l'épaule.
*une lenteur des mouvements (bradykinésie). Le rythme de la marche ralentit. La personne montre moins de dextérité dans certaines tâches, comme boutonner et déboutonner un vêtement. Lorsque le mouvement devient impossible, on parle d'akynésie.
*des troubles de l'équilibre. Le patient est victime de chutes. A cause de sa lenteur et de la raideur de ses membres, il a perdu des réflexes qui l'amèneraient à se redresser après un déséquilibre.



Profil d'un malade d'Alzheimer. Ce dessin a été réalisé en 1886 par un neurologue, Sir William Richard Gowers, pour illustrer son livre, "A manual of Diseases of Nervous system". Domaine public. Wikimedia Commons/NASA. Wikimedia Commons/NASA

Diagnostic de la maladie de Parkinson

Le diagnostic de la maladie de Parkinson est simple lorsque le malade présente
*des tremblements au repos,
*un ralentissement des mouvements
*une raideur d'un côté du corps.
Mais il arrive que des malades de Parkinson ne présentent pas de tremblement.
Par ailleurs, certaines maladies conduisent à un tremblement de type parkinsonien ; on les appelle "syndromes parkinsoniens". Même pour un expert, il peut être difficile de distinguer une maladie de Parkinson d'un syndrome parkinsonien.
Le diagnostic se base sur l'examen neurologique du patient. Après un interrogatoire précis sur les symptômes constatés, le médecin observe la démarche et les tremblements éventuels. Il évalue aussi le langage, les mouvements des yeux et les réflexes

Une IRM ou un scanner peut être réalisé afin d'exclure d'autres causes possibles des symptômes, comme un accident vasculaire cérébral. Grâce à de nouvelles méthodes d'imagerie médicale (TEP à la fluorodopa, par exemple), il est possible de mesurer la capacité du cerveau à produire de la dopamine. Ce neurotransmetteur voit sa quantité diminuer chez les parkinsoniens. Mais cette technique ne peut être utilisée en routine, car tous les hôpitaux ne sont pas équipés de ce type de matériel

Caractéristiques de la maladie au niveau du cerveau

La maladie de Parkinson est due à des lésions cérébrales localisées dans la substance noire (ou locus niger).
Parmi les neurones touchés se trouvent notamment les neurones dopaminergiques, c'est-à-dire ceux qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur. D'autres neurones sont affectés : certains utilisent l'acétylcholine, d'autres la 5-hydroxytryptamine. Si une autopsie est réalisée après le décès d'un parkinsonien, on peut réaliser des préparations microscopiques de la substance noire. En plus d'observer la perte de neurones dopaminergiques, on peut également voir la présence de "corps de Lewy" dans des neurones survivants. Les corps de Lewy sont constitués de mélanges de protéines, comprenant l'ubiquitine et l'alpha-synucléine.


Localisation du locus niger (substance noire) du cerveau. Source : La maladie de Parkinson, site du laboratoire GSK. Crédits photos/illustrations : Laboratoire GlaxoSmithKline - www.gsk.fr

Des signes d'inflammation de la substance noire peuvent être observés dans le cerveau des malades de Parkinson. Cette inflammation, qui contribue à la dégradation cellulaire, serait une réaction à des anomalies présentes dans la substance noire.

Causes de la maladie de Parkinson

La perte des neurones dopaminergiques de la substance noire peut avoir plusieurs causes.

1 - Causes génétiques




Les gènes impliqués dans la maladie de Parkinson.

Environ 10 % des cas de Parkinson sont familiaux. 13 régions chromosomiques notées PARK1 à PARK13 sont impliquées dans la maladie. Certains gènes ont été caractérisés :

- le gène de l'alpha-synucléine (SNCA). C'est le premier gène identifié en 1997 dans une famille italo-américaine et quatre familles grecques. Chez ces familles qui possèdent une version (ou allèle) mutée du gène, la maladie apparaît dès la quarantaine et évolue rapidement. L'allèle muté est dominant (un seul allèle muté transmis par le père ou la mère suffit pour conduire à la maladie),
-le gène LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) codant pour la dardarine (de "dardara" = tremblement, en basque). La mutation de ce gène conduit elle aussi à une transmission dominante de la maladie. Il code pour une protéine ayant des domaines enzymatiques (un domaine RAS/GTPase et un domaine tyrosine kinase) mais dont les substrats sont inconnus,
-le gène de la parkine. Ce gène a été identifié chez des malades japonais qui ont développé la maladie dès l'adolescence. Des mutations de ce gène ont ensuite été trouvées chez d'autres patients, ailleurs dans le monde, et plus âgés. Les mutations du gène de la parkine sont récessives (le malade a reçu un allèle muté de son père et un allèle muté de sa mère), mais plus courantes que celles de l'alpha-synucléine. Environ 50% des formes familiales de la maladie de Parkinson seraient dues à des mutations de la parkine. Il faut savoir que la parkine est une enzyme jouant un rôle dans le système ubiquitine-protéasome (système qui permet l'élimination de protéines anormales dans la cellule),

-le gène de l'UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal esterase L1). UCH-L1 est une enzyme de recyclage de l'ubiquitine. Une déficience de UCH-L1 conduirait à une absence de dégradation des protéines, et leur accumulation dans la cellule,
-le gène DJ-1. DJ-1 est une protéine ubiquitaire qui interviendrait dans la réponse au stress. Elle aurait un rôle antioxydant,
-le gène PINK1 (pour "PTEN-induced kinase-1", PTEN = Phosphatase and TENsine). Ce gène code pour une kinase mitochondriale dont la fonction exacte est inconnue,
-le gène ATP13A2. La fonction de ce gène est inconnue,
-le gène GIGYF2. En 2008, le laboratoire de Neurologie et thérapeutique expérimentale de l'université Pierre et Marie Curie, associé à des chercheurs italiens et américains, a montré la présence de mutations de ce gène chez des familles de parkinsoniens français et italiens.



Fonctionnement du système ubiquitine-protéasome.L'ubiquitine (UB) se lie à la protéine à dégrader (en vert). La dégradation a lieu dans un système multiprotéique appelé protéasome. De l'énergie est utilisée sous forme d'ATP hydrolysée en ADP.Source : Weizmann Institute of Science

Bien que plusieurs gènes impliqués dans la maladie de Parkinson aient ainsi été caractérisés, les tests génétiques sont peu pratiqués. Selon le Professeur Alexis Brice, chef de service du département de Génétique et Cytogénétique à l'hôpital de la Pitié Salpétrière à Paris : "On ne peut pas parler de dépistage pour cette maladie car les tests génétiques ne sont envisagés que dans des situations particulières". Par exemple, dans de rares cas où la maladie se déclare chez un sujet jeune (moins de 35 ans), on peut envisager de rechercher la présence d'un allèle muté de la parkine.

2 - Causes environnementales
Comme la majorité des cas de Parkinson se déclarent en l'absence d'antécédents familiaux, l'hypothèse de l'existence de causes environnementales a été envisagée. Plusieurs facteurs ont été étudiés.
*Les pesticides
Des symptômes parkinsoniens seraient induits par une exposition à l'herbicide paraquat et au fongicide maneb. Des travailleurs ayant été exposés à ces deux produits ont un risque augmenté de développer une maladie neurodégénérative. Ces deux neurotoxines conduisent à la perte de neurones dopaminergiques.
*La MPTP

Au début des années 80, des toxicomanes qui ont utilisé une héroïne synthétique contaminée en MPTP (méthylphényltétradropyridine) ont développé une maladie de Parkinson en quelques semaines. Dans le cerveau, la MPTP est convertie en une substance appelée MPP+ qui est absorbée par les neurones dopaminergiques. Le MPP+ se concentre dans les mitochondries et affecte la production d'énergie. Le MPP+ conduit à la fabrication de radicaux libres qui favorisent la dégradation de certains composants de la cellule.
Cependant, les personnes qui ont développé une maladie de Parkinson suite à l'absorption de MPTP représentent une minorité des toxicomanes exposés à cette drogue. Par conséquent, il est possible que ces malades aient une susceptibilité génétique à cette maladie. La maladie de Parkinson pourrait donc se développer chez des personnes portant certains gènes et exposés à certains facteurs environnementaux.
L'étude des conséquences de l'absorption de MPTP a permis d'élaborer un scénario de déclenchement de la maladie de Parkinson : en raison de la trop grande quantité de radicaux libres, les neurones dopaminergiques seraient soumis à un stress oxydatif qui les conduirait à la mort.

Traitement de la maladie de Parkinson

La prise en charge des parkinsoniens fait intervenir plusieurs personnels de santé (kinésithérapeute, orthophoniste, neurologue...). Des traitements médicamenteux et chirurgicaux sont possibles.
1 - Traitements médicamenteux
Certains médicaments visent à remplacer la dopamine manquante dans le cerveau :
*la lévodopa ou L-dopa. Précurseur de la dopamine, elle est absorbée par les neurones dopaminergiques qui la transforment en dopamine. La plupart des molécules de lévodopa ingérées sont dégradées dans l'intestin par 2 enzymes : la COMT (Catéchol-O-Méthyl Transférase) et l'aminoacide aromatique. Les comprimés de lévodopa contiennent un inhibiteur de la COMT comme l'entacapone ou le tolcapone. Au début du traitement, le patient voit une amélioration rapide de ses symptômes. Mais progressivement, les prises de lévodopa deviennent de moins en moins efficaces : on parle d'épuisement thérapeutique ou d'échappement thérapeutique. La L-dopa conduit à des effets secondaires comme nausées, somnolence, étourdissements et dyskinésies (mouvements involontaires). Une association avec de la carbidopa peut être utilisée : la carbidopa bloque la conversion de la L-dopa en dopamine à l'extérieur du cerveau.


Structures moléculaires de la L-dopa et de la dopamine. Domaine public.

*les agonistes dopaminergiques (apomorphine, bromocriptine...). Ces médicaments ont un effet comparable à la L-dopa mais leur mode d'action est différent. Ils se fixent sur les récepteurs dopaminergiques du cerveau et remplacent donc la dopamine manquante. Les agonistes dopaminergiques causent moins de dyskinésies que la L-dopa,

*les anticholinergiques (orphénadrine). Ils servent à bloquer les récepteurs d'acétylcholine des neurones qui l'utilisent comme neurotransmetteur,
les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOB) : sélégiline et rasagiline. La MAOB est une enzyme qui détruit la dopamine. Ces inhibiteurs sont utilisés en association avec la L-dopa ou les agonistes dopaminergiques.

2 - Les interventions chirurgicales
Tous les malades de Parkinson ne sont pas concernés par la chirurgie, car pour beaucoup le traitement médicamenteux suffit. Chez certains patients où des fonctions supérieures sont altérées (avec des troubles de l'équilibre), le traitement chirurgical peut s'avérer inefficace. La chirurgie est généralement proposée aux malades qui ont développé la maladie avant 60 ans et qui au bout de plusieurs années de traitement échappent au traitement médicamenteux. Ces patients risquent de se trouver très handicapés. Cependant, le recours à la chirurgie s'est amélioré au cours du temps. Plusieurs interventions existent :

la pallidectomie et la thalamotomie. Ces interventions consistent à détruire une partie du pallidum ou du thalamus, à l'aide d'une sonde introduite dans le cerveau,
la stimulation cérébrale profonde. Un fil est introduit dans le pallidum ou le noyau sous-thalamique. Il est relié à un stimulateur placé sous la peau, au niveau de l'épaule. Le stimulateur produit un courant électrique. L'intervention chirurgicale est complexe et nécessite une grande précision. En effet, une erreur d'un millimètre dans le positionnement de l'électrode peut conduire à un échec.




Principe de la stimulation cérébrale profonde. Source : La maladie de Parkinson, site du laboratoire GSK. photos/illustrations : Laboratoire GlaxoSmithKline - www.gsk.fr

3 - Les traitements du futur

Plusieurs pistes de recherche sont envisagées, et font l’objet d’études afin de traiter la maladie :
*les greffes de cellules. Des travaux sont en cours pour mettre au point une technique de greffe de cellules dans le cerveau de parkinsoniens. Ces cellules pourraient provenir soit du patient soit de fœtus avortés,
*les facteurs de croissance. Ces molécules présentes dans l'organisme permettent le développement et la différenciation des cellules. Le GDNF (facteur neurotrophique dérivé des gliocytes) est un facteur de croissance qui protègerait les neurones dopaminergiques,
*la thérapie génique. Des tentatives ont été effectuées chez l'Homme. Elles ont consisté à injecter le gène de la GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) dans le noyau sous-thalamique. L'objectif est de stimuler la progression de GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, afin de diminuer la suractivité de ce noyau chez les malades de Parkinson.

L'évolution de la maladie de Parkinson

Un parkinsonien peut-il mener une vie professionnelle normale ?

*Un parkinsonien peut continuer à travailler normalement si les symptômes ne sont pas trop importants. Une activité (professionnelle ou autre) est conseillée car elle favorise l'optimisme du malade. Cependant, si les conditions de travail sont stressantes, les symptômes de la maladie risquent de s'aggraver. Les parkinsoniens peuvent continuer à conduire leur voiture. Comme certains traitements conduisent à une somnolence, il convient de ne pas prendre le volant si des signes d'endormissement se font sentir.
*Comment la maladie évolue-t-elle au cours du temps ?
L'évolution de la maladie varie d'une personne à une autre. Le patrimoine génétique, l'état de santé général et le mental du patient influencent l'évolution de la maladie. Certains patients voient passer des années sans modification majeure alors que pour d'autres la maladie évolue plus rapidement. Une bonne hygiène de vie et une attitude positive favorisent un bon état de santé.

Depuis l'introduction de la L-dopa, la maladie de Parkinson affecte peu l'espérance de vie des patients. On distingue 3 étapes dans l'évolution de la maladie d'un parkinsonien traité avec de la L-dopa :
* une première période de 3 à 8 ans où le patient mène une vie quasi-normale et où les traitements sont les plus efficaces ; puis une période où les akinésies et les dyskinésies apparaissent ;

*et enfin, une phase où la L-dopa n'agit plus.

Comment aider un parkinsonien au quotidien ?

*L'exercice physique est important, il faut inciter le malade à marcher plusieurs fois par jour. Les habitudes du malade (loisirs, activités diverses...) doivent être conservées au maximum.
*Le logement d'un parkinsonien doit être adapté : accès facile, absence d'escaliers ou d'objets encombrants, tapis antidérapants, présence de barres d'appui...
* Les vêtements du malade doivent être faciles d'utilisation et ses chaussures confortables.