les patients atteints du "syndrome de Lynch " auraient un risque très fort de développer un cancer suite à un traitement par "l’azathioprine"

Certains médicaments dits immunosuppresseurs et largement prescrits en traitement de pathologies inflammatoires chroniques ou chez les patients ayant reçu une greffe d'organe présentent parfois des effets indésirables graves tels que des cancers secondaires.
Des chercheurs de l’équipe Inserm "Instabilité des Microsatellites et Cancers" au sein de l’Unité 938 à Paris montrent chez la souris que
la survenue des tumeurs secondaires avec l’azathioprine, un immunosuppresseur très utilisé chez l’homme, dépend d’une caractéristique génétique spécifique. Ces travaux publiés dans le Journal of the National Cancer Institute constituent un pas vers une médecine personnalisée, adaptant les traitements au profil génétique des patients.

Les immunosuppresseurs

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des effets secondaires encore peu compris

L’azathioprine est utilisée en tant qu’immunosuppresseur, pour affaiblir le système immunitaire et diminuer ainsi le risque de rejet suite à une greffe d’organe ; ou encore pour traiter certaines pathologies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique.
Mais il favorise parfois la survenue de tumeurs de la peau ou des lymphomes (tumeurs du système lymphatique) par des mécanismes encore incomplètement élucidés.
Le décryptage de ces mécanismes est essentiel pour l’identification des patients les plus susceptibles de développer un cancer sous azathioprine.

Des tumeurs secondaires dont les caractéristiques dépendent d’un trait génétique particulier

Pour étudier les effets de l’azathioprine, l’équipe Inserm d’Alex Duval, à l’hôpital St-Antoine de Paris, a réalisé des expériences chez la souris. Ces chercheurs ont administré de l’azathioprine à des doses comparables à celles utilisées chez l’homme, soit à des souris contrôles, soit à des souris chez lesquelles ils avaient inactivé une ou les deux copies (tous les mammifères possèdent chaque gène en deux exemplaires) d’un gène appelé Msh2, impliqué dans la réparation de l’ADN.

Le système de réparation de l’ADN

L’ADN est présent dans le noyau de toutes les cellules et contient les gènes portant l’information génétique. Or l’ADN est continuellement soumis à des agressions chimiques ou physiques. Il existe donc au sein de la cellule plusieurs processus de réparation, par lesquels la cellule détecte et corrige ces dommages. Mais si ce système de réparation est endommagé, les défauts de l’ADN ne sont plus réparés, et le risque d’apparition de tumeurs est plus important.
De manière intéressante, les résultats montrent que la fréquence et le type des tumeurs dépendent du profil génétique des animaux. Ainsi les souris dont une copie du gène Msh2 ne fonctionne plus développent plus fréquemment des lymphomes et meurent prématurément sous azathioprine.

Des implications importantes chez l’homme

Ces recherches pourraient avoir des conséquences en clinique car les souris ayant une copie du gène Msh2 inactivée sont l’équivalent d’un syndrome de prédisposition au cancer parmi les plus fréquents chez l’homme, le syndrome de Lynch. Les résultats indiquent que les patients atteints de ce syndrome auraient un risque très fort de développer un cancer suite à un traitement par l’azathioprine. Il serait donc judicieux de les dépister avant la prescription de cette molécule contre-indiquée pour eux.
Ces travaux sont un exemple typique de l’avenir du médicament : la pharmacogénomique, c'est-à-dire adapter les traitements au profil génétique des patients pour limiter au maximum les effets secondaires.
Les chercheurs de l’Inserm souhaitent d’ailleurs élargir leurs travaux à d’autres immunosuppresseurs pour savoir si ce phénomène est spécifique à l’azathioprine ou non.

Chalastanis et coll.
"Azathioprine-Induced Carcinogenesis in Mice According to Msh2 Genotype"
Journal of the National Cancer Institute
inserm