Les biomédicaments ou la révolution des soins!

Admin Nombre de messages : 2238 Date d'inscription : 27/10/2008

Porté par les avancées considérables de la recherche et de la technologie,notre système de soins est en train de vivre une nouvelle révolution. Plusieurs
domaines technologiques en interaction ouvrent la voie à une prise en charge renouvelée des maladies : biotechnologies, génomique, imagerie,
nanotechnologies, thérapies cellulaires, médecine régénératrice...
Le médicament demeure un élément déterminant des dispositifs de soin et n’échappe pas à ces bouleversements comme en témoigne la place importante
prise par les biomédicaments dans l’arsenal thérapeutique.Faisant appel, directement ou indirectement, aux connaissances sur le vivant, et particulièrement au fonctionnement du génome humain, les biomédicaments, issus de procédés biotechnologiques pour leur recherche et/ou leur production répondent à des besoins importants qui, jusqu’ici, ne pouvaient être qu’imparfaitement satisfaits par les médicaments classiques. Ainsi, la plupart des biomédicaments sont prescrits pour la première fois à l’hôpital et traitent des pathologies à forts besoins médicaux (anti cancéreux immuno modulateurs, hémostase et endocrinologie).
Le succès des biomédicaments explique la croissance de leurs ventes deux fois plus importante que celle des médicaments classiques. Il trouve sa traduction
dans le fait que près du quart des « blockbusters » de l’industrie pharmaceutique mondiale, c’est-à-dire des médicaments générant annuellement plus de 1 milliard
de dollars de chiffre d’affaires, sont désormais des biomédicaments

- LES ENJEUX DU BIOMÉDICAMENT

• Le biomédicament prend une importance croissante aux côtés d’autres « thérapies innovantes »
Les progrès des connaissances en biologie moléculaire et les avancées en biotechnologies conduisent aux évolutions d’un vaste ensemble comprenant de
nouveaux outils d’aide à la recherche, des outils de diagnostic (séquençage des gènes, biopuces pour les tests ADN), de nouveaux systèmes de délivrance de
principes actifs et des médicaments biotechnologiques. Ces nouvelles voies thérapeutiques et technologiques représentent une mutation de grande ampleur dans la dynamique d’innovation pharmaceutique.
L’importance des biomédicaments dans l’arsenal thérapeutique peut s’illustrer par la progression de leur marché, 17 % par an, et par leur importance
dans l’ensemble des médicaments disponibles, 15 % en 2012. De plus, 70 % des biomédicaments traitent des pathologies à forts besoins médicaux, 63 % sont
prescrits pour la première fois à l’hôpital (anti cancéreux et immuno modulateurs, hémostase et endocrinologie), 30 % des nouvelles molécules sont
des biomédicaments et 75 % ont moins de 10 ans. Enfin, alors que le rendement de la R&D classique de l’industrie pharmaceutique ne cesse de décroître, le taux
de succès des recherches est trois fois supérieur pour un biomédicament à celui d’un produit classique.
• Le biomédicament est emblématique de questionnements et d’enjeux globaux, notamment sur la recherche et l’innovation

Les biomédicaments représentent d’abord un enjeu en termes de politique de la santé car ils sont développés dans des classes thérapeutiques majeures pour
lesquelles les besoins sont insuffisamment ou non couverts par les produits classiques.
Les biomédicaments représentent un enjeu au regard des objectifs d’une « économie de la connaissance » car leur découverte dépend d’une recherche de
haut niveau, faisant appel à des qualifications élevées pour mettre au point des produits de haute valeur ajoutée.
Les biomédicaments représentent un enjeu économique. S’ils sont issus de la recherche nationale ou produits sur le territoire national, ils développent la
croissance et l’emploi. À défaut, ils représentent une charge dans les dépenses de santé.
Les biomédicaments interpellent également la société au regard de la pérennité du système de protection sociale. Des recherches doivent être menées
pour réduire le prix important de ces nouveaux produits car les principes d’équité et de solidarité doivent conduire à ce que tous puissent bénéficier de ces progrès
de la science.

Enfin, la recherche, la mise au point et la fabrication des biomédicaments font appel à l’utilisation de matériel biologique et à la transgénèse et donc
soulèvent des questions de société relatives à la protection de l’environnement, à la sécurité des personnes ainsi qu’à des questions éthiques.
• Le biomédicament interroge les processus de recherche et les articulations entre différents acteurs
La connaissance des processus intimes de fonctionnement de la cellule au niveau moléculaire permet de modéliser et de simuler l’évolution des maladies et
donc d’adopter une approche plus rationnelle dans la mise au point d’un médicament. La réussite de ce processus dépend d’abord du foisonnement des
découvertes dans toutes les disciplines de la recherche fondamentale, puis de la capacité à détecter et valoriser les résultats susceptibles de déboucher sur une
innovation. Les projets prometteurs issus de cette recherche, souvent développés par des « start-up », ont besoin d’une phase de maturation plus ou moins longue
afin de démontrer un résultat chez l’homme avant de passer à la phase de production et de commercialisation. Cela conduit à la multiplication des acteurs
tout au long du processus.
Cette organisation de la recherche sur les biomédicaments est profondément différente du modèle classique dans lequel le même laboratoire
réalise, dans son centre de recherche, la synthèse chimique d’un nouveau produit,les tests de screening, de toxicité et les premières démonstrations d’activité avant
d’organiser les essais cliniques à l’hôpital.
La mise au point des nouveaux médicaments dépend désormais de la coopération entre les composantes d’un triangle vertueux : recherche
fondamentale/valorisation et maturation/industrie pharmaceutique. Il faut donc développer le processus de mise en réseau et de partenariats.
• Les biomédicaments sont un élément structurant de la mutation du modèle économique de l’industrie pharmaceutique

À ces évolutions dues au changement de paradigme scientifique s’ajoutent celles dues aux modifications du contexte économique et des modèles de
développement. Les groupes pharmaceutiques sont confrontés aujourd’hui à un risque de ralentissement de leur croissance et à une banalisation de leur relative
rentabilité sous l’impact de nombreux facteurs :
- fin de la protection par brevets pour de nombreux médicaments se
traduira, à court terme, par de fortes pertes de chiffres d’affaire suite à
la mise sur le marché de génériques ;
- essoufflement des « blockbusters » malgré des stratégies
commerciales agressives ;
- saturation des marchés de soins primaires (soins essentiels relevant de
la médecine générale) où l’impact commercial est maximal ;
- pouvoirs croissants des autorités réglementaires et des organismes payeurs.

Cette industrie est également confrontée à un changement des méthodes de production car la fabrication d’un biomédicament relève de process radicalement
différents d’un process chimique, nécessite des installations complexes et coûteuses dont la conduite est particulière au regard d’une organisation
industrielle traditionnelle.
Une nouvelle organisation des firmes pharmaceutiques, très différente du modèle intégré antérieur, se met en place. Aujourd’hui les grands groupes
pharmaceutiques entretiennent de nombreuses relations avec d’autres firmes,plus petites et spécialisées dans l’une des étapes du processus, et des institutions
de recherche. Ils multiplient les alliances, achats d’innovation (molécules ou sociétés), mettent en place de nouvelles organisations de la recherche et parfois
encouragent la création de sociétés secondaires. Cette mise en réseau, sous forme de partenariat, dans certains cas par externalisation d’activités, touche
progressivement l’ensemble de la chaîne de valeur du médicament : recherche,développement (CRO - Contract research organizations et l’intervention des
start-up), production (CMO - Contract manufacturing organization),commercialisation (CSO - Contract sales organization).

REVISITER LE PROCESSUS D’INNOVATION

A - LES MUTATIONS EN COURS

1. Bouleversement des méthodes de recherche et d’innovation dans les sciences du vivant
La biologie moléculaire, apparue au XXè siècle, a profondément bousculé l’approche des sciences de la vie. Au croisement de la génétique, de la biochimie
et de la physique, cette discipline a permis de comprendre les mécanismes de fonctionnement de la cellule au niveau moléculaire. La connaissance est ainsi
passée du niveau d’observation le plus global à celui du fonctionnement des tissus, de la biochimie des cellules pour se centrer sur des processus à l’échelle
moléculaire.
Le schéma originel, présent dans la plupart des esprits, « un gène/une protéine/une fonction », s’est considérablement complexifié. Le fonctionnement
intime de la cellule et plus encore ses interrelations avec son environnement doivent être considérés comme un système de réseaux extrêmement complexes
qui intègre différents niveaux d’information relatifs à la composition du génome,à ses évolutions, aux relations et interactions entre différents organites
cellulaires, à l’expression des gènes, modulée par différents facteurs intra ou extra cellulaires, ces derniers assurant les « communications » entre cellules.

Les connaissances ont ainsi progressé selon un double mouvement de décomposition/ recomposition : analyse des mécanismes élémentaires au niveau
moléculaire, puis reconstruction de la complexité des interactions selon une approche plus physiologique.
La multitude d’informations et l’interaction entre différents paramètres nécessitent des processus d’analyse faisant appel à des algorithmes et aux
biostatistiques et reposant sur différentes techniques faisant appel à des platesformes d’analyse et à des collections de modèles animaux ou cellulaires.
• Les plates-formes de criblage à haut débit, issues des progrès conjoints de la robotique, de l’informatique, des nanotechnologies et des biotechnologies. Ces laboratoires miniatures et automatisés reposant sur des biopuces à ADN permettent de reproduire un test biologique ou biophysique pour analyser un grand nombre de molécules (6 000 essais par jour et par robot au lieu de 2 000 composés par an). Ces équipements sont coûteux et rapidement obsolètes car ils doivent être
adaptés en permanence en fonction du rythme, rapide, des nouvelles découvertes.
• La création, le maintien, la conservation, le contrôle du statut sanitaire et l’analyse de modèles de lignées d’animaux mutants et génétiquement
modifiés pour reproduire une maladie.
• L’entretien de collections de cellules cancéreuses cryopréservées (tumorothèques), à des fins d’essais thérapeutiques, nécessite des banques de taille suffisante accompagnées d’annotations biologiques.Aucun groupe industriel ne pourrait mobiliser la totalité des moyens nécessaires à l’ensemble d’une recherche, d’où l’impératif d’organiser la mutualisation des compétences et des équipements sous formes diverses de partenariat.

2. Bouleversement dans l’approche de la maladie : une médecine personnalisée
La plupart des maladies résultent de facteurs multiples et leur approche ne peut rester ciblée sur un seul mécanisme. La réponse d’un organisme, à une
maladie comme à un médicament, dépend à la fois des caractéristiques génétiques de l’individu, de son histoire et des différentes « agressions » dont il a
été victime. Un traitement adapté doit donc tenir compte de ces multiples paramètres qui peuvent être caractérisés de plus en plus finement et rapidement
grâce aux performances des techniques de biologie moléculaire. Ces analyses devraient, dans les prochaines années, coûter le prix d’une banale analyse de
sang rendant ainsi possible la généralisation d’une nouvelle approche du malade à travers une médecine personnalisée. Celle-ci devrait permettre une prescription
des médicaments ciblée sur les seuls patients pour lesquels l’efficacité peut être démontrée par un test approprié.

Du médicament « taille unique » (un seul produit pour traiter tous les malades présentant des symptômes semblables), on passerait ainsi au médicament « sur mesure » permettant de corriger le mécanisme déficient en fonction des caractéristiques du malade, améliorant ainsi sa prise en charge.La recherche translationnelle, qui se développe sur ces bases, implique le patient dans sa complexité afin de confirmer chez l’homme des résultats fournis par la recherche expérimentale, d’étudier les mécanismes du développement d’une maladie et d’étudier précocement les effets d’un nouveau traitement. Cette approche repositionne la recherche clinique et exploratoire en amont du processus de recherche. Il ne s’agit plus d’observer les effets d’un nouveau traitement sur le malade mais de trouver un remède pour corriger un dysfonctionnement identifié.
Cette recherche repose sur l’identification et la validation de biomarqueurs permettant de caractériser rapidement et précisément la nature des dysfonctionnements pour adapter un traitement. Ces phases de recherche et de développement précoces qui permettent de diminuer le nombre de projets devraient voir leur poids s’accroître au détriment des phases aval du développement et de la phase de commercialisation.Au total, la recherche de nouveaux médicaments participe d’un nouvel
écosystème du savoir dans lequel la recherche clinique exploratoire,essentiellement publique, interroge la recherche académique fondamentale pour
trouver une réponse aux problèmes rencontrés. Les résultats de ces recherches,une fois brevetés à des fins de protection, peuvent être valorisés par les
organismes de recherche publics, puis développés par des PME innovantes et enfin en produits et services transformés, soit directement, soit par l’intermédiaire de grands groupes industriels.

B - DÉVELOPPER LES CAPACITÉS DE BIOPRODUCTION
La plupart des biomédicaments sont produits dans des bioréacteurs (fermenteurs) à partir de cellules animales, de levures ou de bactéries génétiquement modifiées, afin de leur faire produire ou sécréter les protéines recherchées. Quelques productions (10 %) sont faites à partir de « bioréacteurs vivants », plantes ou animaux transgéniques, cultivées pour les uns ou élevés pour les autres en enceinte confinée selon des normes de sécurité.Le choix entre différentes méthodes dépend de la nature de la protéine à faire synthétiser, de la productivité du système, généralement faible (quelques milligrammes par litre en réacteur), et des difficultés d’extraction ou de purification.
Compte tenu des faibles volumes nécessaires - quelques grammes - la production de lots pour les études pré cliniques et cliniques est réalisée dans des
installations spécifiques de quelques centaines de litres, aux normes GMP (bonnes pratiques de fabrication). La construction d’une unité de bioproduction
pour des lots commerciaux (plusieurs milliers de litres), représente un investissement de 150 à 800 M€ et nécessite entre 4 et 6 ans du début du projet
de construction à la qualification de l’usine pour la mise en opération. La décision de construction doit donc être prise avant la fin des études cliniques et
l’obtention des autorisations de mise sur le marché. Les grands laboratoires biopharmaceutiques disposent, le plus souvent, de leurs propres capacités de
bioproduction. Mais, compte tenu de la lourdeur de l’investissement, les sociétés de biotechnologies de taille plus réduite passent par des CMOs (Contract
manufacturing organizations).
La capacité totale mondiale de production biologique était estimée à environ 3 millions de litres en 2008, dont 30 % sont celles de CMOs qui ont
engagé d’importantes extensions de capacités. Pour répondre aux besoins connus, les molécules en étude clinique, les capacités de bioproduction en
cellules devraient croître de 52 % sur les trois prochaines années, correspondant à une augmentation d’un million de litres. Ces investissements (10 Md€) sont
répartis, approximativement par tiers, sur l’Amérique du Nord, l’Asie et l’Europe pour laquelle sept projets sont en cours. Aucun n’était prévu en France d’ici
2011 avant que ne soit annoncée la reconversion partielle d’un site de Sanofi. Pour éviter le transfert complexe de technologies entre sites de production,
les industriels préfèrent confier la fabrication de leur produit à un seul opérateur pouvant assurer la continuité de la chaîne depuis les lots de la préclinique
jusqu’aux lots pour la commercialisation

La production de biomédicaments va se substituer en partie à celle de produits classiques d’où des menaces sur la pérennité des sites actuels qui de
plus sont concurrencés par les génériqueurs indiens ou chinois. L’activité économique et les emplois pourraient être conservés sur ces sites en les
reconvertissant vers la bioproduction. L’opération, cependant, est délicate car les installations, les process et les qualifications sont radicalement différents, seuls
les espaces libérés et une partie de la logistique peuvent être réutilisables. Des actions spécifiques de formation longue doivent être organisées pour reconvertir
un maximum de salariés aux nouvelles fonctions.Les entreprises du médicament justifient le prix élevé des biomédicaments par le coût et le risque des recherches ainsi que par les coûts de la bioproduction qui sont plus importants que pour un produit chimique. Des recherches sont engagées pour réduire ces coûts de production en sélectionnant des lignées cellulaires plus productives, en utilisant des facteurs d’expression plus actifs, en testant différents types de substrats ou en améliorant les process d’extraction et de purification. Toutefois, ces travaux sont insuffisamment développés alors que l’on pourrait en attendre une baisse des coûts finaux.
Par ailleurs, des approches alternatives reposant sur le développement de technologies jetables sont à l’étude. Les dispositifs à usage unique permettent
d’éviter les étapes de nettoyage tout en prévenant les risques de contaminations croisées et d’alléger les phases de requalification de la chaîne de production
après chaque lot fabriqué. L’économie totale réalisée par le transfert d’une chaîne de production « inox » à une chaîne de production plastique est évaluée à
plus de 30 % avec les technologies actuellement disponibles.

C - SYSTÉMATISER LES RECHERCHES EN FORMULATION GALÉNIQUE
Pour devenir médicament, un principe actif doit être présenté sous une forme stable et d’administration aussi aisée que possible. Les biomédicaments
posent des problèmes spécifiques en raison de leur difficulté d’absorption, de leur fragilité et de la localisation parfois intra cellulaire des cibles thérapeutiques.
Les recherches en galénique portent sur de nouvelles voies d’administration (nasales et pulmonaires souvent évoquées). D’autres pistes s’appuient sur les nanotechnologies pour encapsuler les molécules actives dans des liposomes afin de les protéger, les adresser vers des compartiments intracellulaires spécifiques, voire, en utilisant des vecteurs dits de troisième génération, pour aider les molécules à franchir la barrière hémato-méningée afin d’atteindre directement les cellules nerveuses.
Or, la formulation galénique est longtemps restée le parent pauvre dans les recherches sur le médicament, condamnant parfois à l’oubli des molécules
intéressantes mais fragiles ou difficiles à administrer. Les approches développées par des équipes pluridisciplinaires associant pharmaciens, ingénieurs,
pharmacologues, cinéticiens permettent aujourd’hui de relever les défis en utilisant des technologies non conventionnelles (par exemple dispersion solide,
extrusion par fusion, nanosuspension...) qui augmentent la solubilité et la biodisponibilité ou d’atteindre, le plus spécifiquement possible, les cellules cibles sans entraîner de toxicité pour le reste de l’organisme

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