principes generaux
un médicament exerce ses effets au niveau des sites cellulaires menbranaires ou intracytoplasmiques atteints par diffusion a partir du compartiment sanguin central . la relation la plus interessante à etudier serait donc celle existant entre la concentration du médicament aux sites actifs et l'effet thérapeutique observé.
il est interressant de faire l'etude des relations existants entre la dose administrée et l"effet thérapeutique ;cependant on peut considérer la relation effet therapeutique/concentration plasmatique chaque fois que cette relation est validée par l'expérience clinique .
les objectifs de l étude relation effets/dose
l'objectif principale est de defnir à partir d'etudes realisées chez des groupes relativements restreints de patients ;les limites des doses ;les limites des doses efficaces administrables a l'homme .celles -ci comprennent.
1- une limite inferieur ou un seuil d'efficacité therapeutique qui donne une dose liminaire entrainant un effet therapeutique significativef
2-une limite superieur ou seuil de toxicité qui est la dose maximale administrable a l'homme sans entrainer de toxicité significative .
le but de la relation effet/dose est
1- l'analyse de l'evolution des effets therapeutiques en fonction de la dose administrée et eventuellement des concentrations du médicament dans un milieu biologique facilement prelevable tel le plasma mais aussi l'urine ou la salive
2-permet de prévoir le mode d'administration nécessaire à l'obtention de l'effet therapeutique recherché ;de deceler la presence de metabolites actifs aussi de mettre en evidence l'apparaition de phenomenes de tolérance ou de sensibilisation de sites recepteurs
3-d'etudier les intéractions possibles entres divers medicaments
facteurs de variations de la relation effet /dose
l etude est plus complexe quand il s'agit d'etudes chez une population de patients
l'objectif des essais cliniques realisés chez des groupes de patients en effectifs restreints ;est de décrire une loi generale applicable a la grande majorité des patients devant recevoir le medicament ulterieurement:en effet l'application directe de cette relation inter- individuelle presente de grandes difficultés car la relation effet dose est soumise a l'influence de multiples facteurs de variation individuel :
_caractéristiques des patients : age, sexe, poids, surface corporelle
_etat pathologique :étiologie ,evolution de la maladie ,pathologies associées .
_variation inter -individuelle de la pharmacocinetique du medicament
_presence de metabolites actifs dont la cinétique peut etre differente de celle de la molécule mère
_variation des effets en fonction des facteurs environnants :horaires,aliment, conditions de vie
_présence d'inter-actions medicamenteuses (pharmacocinetique et pharmacodynamique )
tous ces facteurs modulent la relation individuelle existant entre la dose administrée et l'effet observé
ceci rend tres fragile et purement indicative
ainsi la relation effet/dose observée en phase 2 et en phase 3 des essais cliniques necessitera une adaptation posologique
mesure de l'effet therapeutique
la mesure necessite que l'on puisse distinguer :
_la variation d'un paramètre liée aux medicaments
_des variations liées au changement spontanés de l'etat du patient ou à l'erreur faite sur la mesure du paramètre
ceci implique que l'on connaisse d'une part la variabilité spontanée du paramètre choisi pour etudier l'effet thérapeutique obtenu :
soit par la repetition des mesures avant et aprés l'administration du medicament .
soit par la mesure ds des conditions experimentales quand les patients recoivent un placebo
la mesure de l"effet implique d'autre part que l'on connaissent la sensibilité et la fiabilité de la methode de mesure afin de s'assurer que l'erreur sur la mesure reste faible par rapport au variation des parametres liées aux medicaments
AUSSI LA METHODE DE MESURE DE L'EFFET DEPEND DU TYPE D'EFFET OBSERVE, DEUX CAS PEUVENT ETRE ENVISAGES
1_effet selon un mode binaire
l"effet therapeutique est soit present soit abscent le cas des antiepileptiques presence ou abscence de crise comitiales
l'effet peut correspondre a un seuil significative dépendant de la variabilité spontanée de de la pathologie le cas aussi des extrasystoles ventriculaires ou l'effet antiarythmique donne une diminution de 80 pour 100 du nombre des extrasystole sur L ECG
donc l'effet therapeutique est un mode binaire (tout ou rien ) :on etudie pour chaque dose la probabilité de presence ou abscence d'effets therapeutiques ;
ainsi en cinétique ;on dit que la courbe dose effet doit montré forcement la proportion des sujets repondeurs aux traitements pour chacune des doses testées :l'effet est donc max lorsque la totalité
des patients est efficacement traitée est donc la forme est sigmoide de la courbe
2_effet selon un mode continu
qd l'effet therapeutique presente une variation continu de zero (abscence d'effet )a l'effet maximal lors de l'augmentation des doses
aussi la relation effet/ concentration est décrite par un modèl hyperbolique ;
en cinétique la relation dose/ effet prend la forme aussi d'une sigmoide mais la partie moyenne correspond a une relation lineaire entre l'effet et la dose
methode d'etude de la relation dose/ effet / ce sont les methodes classiques lors des essais cliniques on distinguera :
l'administration de doses uniques
l'administration de doses repetées
aussi les protocoles experimentaux l 'exige qui sont
groupes paralleles
multidoses ou protocoles croisés
EN CONCLUSION
LA RELATION EFFET DOSE EST LA DELIMITATION DE LA GAMMA DE DOSES EFFICACES DOIT ETRE EFFECTUE EN PHASE 2 CAR C EST LA FACON DE PRCISER LES DOSES DES MEDICAMENTS QUI SERONT ADMINISRES DANS LES ESSAIS THERAPEUTIQUSE PROLONGES D EFFICACITE ET TOLERANCE DE PHASE 3
L ETUDE DE PETITS GROUPES DE PATIENT SELECTIONNES PERMET UNE RECHERCHE RAPIDE DE LA RELATION EFFET/ DOSE
ENFIN L ETUDE DES RELATIONS EFFET/ DOSE ET LA RECHERCHE DES DOSES EFFICACE EN PHASE 2
CONSTITUE UNE DES PERIODES CAPITALE DES ESSAIS CLINIQUES DES NOUVEAUX PRODUITS
Mar 6 Oct - 2:02