Tout connaitre sur les formes galéniques spéciales

I- généralités
La pharmacie galénique est l’art de préparer, conserver et présenter les médicaments. Chaque forme galénique se compose du principe actif et des excipients. Les formes orales, en particulier les comprimés sont les plus fréquemment utilisées. Pour certains médicaments, il existe des formes orales dites à libération modifiée, dont la vitesse de libération du principe actif est différente de celle d’une forme pharmaceutique conventionnelle destinée à la même voie d’administration. On distingue ainsi les formes à libération accélérée, différée, et ralentie ou prolongée. La présence d’une abréviation après le nom de spécialité, par exemple Adalat CR, Belok ZOK, indique l’existence d’une forme à libération modifiée pour le médicament concerné.
II- biopharmacie
La phase biopharmaceutique d’un médicament précède l’absorption du principe actif à travers les membranes biologiques (muqueuse gastro-intestinale par exemple) qui permet à celui-ci de pénétrer dans la circulation systémique après passage dans le foie. La phase biopharmaceutique constitue la mise à disposition de l’organisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie d’une étape de dissolution, qui consiste en une dispersion d’un principe actif à l’état moléculaire en milieu aqueux, au site d’absorption. Le temps de désagrégation constitue l’un des essais à effectuer après la fabrication de comprimés ou de capsules
III- Formes galéniques simples
Les formes galéniques orales les plus fréquemment utilisées sont les comprimés et les capsules simples.
* Comprimés
Les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre constitué du principe actif et d’excipients. Ils peuvent être enrobés ou non. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de l’enrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : résines, gommes, sucres, colorants, etc. En fonction du type d’enrobage, on distingue :

Type de comprimé	Enrobage	Temps de désagrégation	Exemples
Pelliculé	Film polymère très mince	≤ 30 minutes	Bactrim
Filmé	Enrobage plus épais, souvent coloré	≤ 60 minutes	Brufen
Dragée	A base de sucre	≤ 60 minutes	Becozym

Les objectifs d’un enrobage peuvent être :
- masquage d’une odeur ou d’un goût désagréable
- protection du principe actif, contre la lumière ou l’humidité par exemple
- faciliter l’identification (Valium : 2 mg = blanc, 5 mg = jaune, 10 mg = bleu clair)
* Capsules
Les capsules sont des formes galéniques solides constituées d’une enveloppe dure ou molle. Cette enveloppe est à base de gélatine et peut contenir un mélange solide, liquide ou pâteux. Le temps de désagrégation des capsules doit être inférieur à 30 minutes, excepté pour les capsules à libération modifiée

Type de capsule	Enveloppe	Contenu	Exemples
Dure (= gélule	Dure, en 2 parties emboîtables	Solide (poudre)	Tramal .
Molle	Molle et épaisse, en une seule partie	Visqueux ou pâteux	Rocaltrol

En cas de difficultés de déglutition ou d’administration par sonde, seules les capsules dures peuvent être ouvertes, et leur contenu dispersé dans un peu d’eau.
IV- Formes galéniques à libération modifiée
* Formes à libération accélérée
Les comprimés à libération accélérée sont formulés de façon à obtenir un temps de désagrégation court. Ils comprennent :
- comprimés effervescents
- comprimés orodispersibles
Leur but est essentiellement de faciliter la prise du médicament, en cas de problème de déglutition par exemple. Pour l’administration par sonde, les comprimés orodispersibles peuvent être dissous dans un peu de liquide.

Type de comprimé	Utilisation	Particularité	Temps de désagrégation	Exemples
Effervescent	A dissoudre dans l’eau avant administration	Libération de gaz carbonique en milieu aqueux	≤ 5 minutes	Potassium Hausmann
Orodispersible	A faire « fondre » sur la langue	Comprimés lyophilisés	Quelques secondes	Séresta Expidet

Les comprimés orodispersibles peuvent prendre plusieurs appellations selon la spécialité

Nom de la technologie pharmaceutique	Spécialité
Expidet	Séresta, Témesta
Lingual	Imodium, Motilium
Odis	Dafalgan
Oro	Zomig
Quicklet	Risperdal
Velotab	Zyprexa
Zaptabs	Zyrtec
Zydis	Zofran

Compte tenu de leur procédé de fabrication (lyophilisation), les comprimés orodispersibles sont très friables. Ils ne doivent généralement pas être déconditionnés du blister par pression comme les comprimés conventionnels, mais en retirant d’abord la feuille d’aluminium

Attention, une certaine confusion règne parfois entre les comprimés orodispersibles et les comprimés sublinguaux. Le tableau suivant récapitule leurs différences

Type de comprimé	But	Utilisation	Lieu d’absorption du principe actif	Exemples
Orodispersible	Difficulté de déglutition	A placer SUR la langue	Muqueuse gastro-intestinale	Séresta Expidet
Sublingual	Eviter le métabolisme pré-systémique	A placer SOUS la langue	Muqueuse sublinguale	Temgesic

Les comprimés sublinguaux sont destinés à être placés sous la langue. Après dissolution, le principe actif est absorbé à travers la muqueuse sublinguale, de façon plus ou moins rapide, et ne subit ainsi pas de métabolisme pré-systémique (« first pass effect ») dans le tractus gastro-intestinal ou le foie. Le métabolisme pré-systémique réduit la biodisponibilité du principe actif, c’est-à-dire le pourcentage de médicament qui atteint la circulation générale sous forme inchangée. Dans le cas du Nitrolingual (nitroglycérine), les comprimés peuvent également être croqués et maintenus dans la bouche, mais l’administration sublinguale permet une absorption plus rapide et plus importante
* Formes à libération différée
Ces formes galéniques sont destinées à libérer le principe actif à un moment différent par rapport à une forme conventionnelle. Ce sont par exemple les comprimés gastro-résistants, formulés de façon à résister aux sucs gastriques puis à se désagréger dans l’intestin. Ils ne doivent pas être écrasés.
Leur but est :
- protection du principe actif contre une dégradation par les acides de l’estomac (Nexium)
- protection de la muqueuse gastrique contre une irritation par le principe actif (Aspirine Cardio)
Une libération différée du principe actif dans l’intestin peut être obtenue soit en enrobant le comprimé d’un film gastro-résistant (Aspirine Cardio), soit par des technologies pharmaceutiques plus sophistiquées, telles que les MUPS et les capsules contenant des granules gastro-résistants.
Les comprimés MUPS (Multiple Unit Pellet System) de Nexium contiennent de nombreux pellets (synonymes : microgranules, microsphères, microbilles) de 0.5 mm de diamètre recouverts d’une couche protectrice acido-résistante. Les pellets sont rapidement libérés dans l’estomac et transportés jusqu’à l’intestin où le principe actif est absorbé.

Dans certains cas, ces pellets à enrobage gastro-résistant sont contenus dans une capsule. Celle-ci se désagrège dans l’estomac, libérant les pellets qui sont transportés dans l’intestin, lieu d’absorption du principe actif. Ces capsules peuvent être ouvertes, mais les pellets ne doivent pas être écrasés. Les pellets peuvent être dispersés dans un peu de liquide pour une administration par sonde, mais ils risquent de boucher la sonde en raison du diamètre souvent faible de celle-ci.Ex. : Créon, Videx EC (enteric coated)

* Formes à libération ralentie ou prolongée
Plusieurs technologies pharmaceutiques permettent de prolonger la libération d’un principe actif et ainsi de réduire la fréquence d’administration en comparaison aux médicaments conventionnels. Ces formes galéniques ne doivent pas être écrasées.
La vitesse de libération du principe actif peut simplement être prolongée par la présence d’un enrobage. Exemple : Adalat retard comprimé filmé :

Le système Oros (Oral Osmotic System) est basé sur la pression osmotique. Les comprimés sont constitués d’un noyau à deux compartiments (un compartiment avec le principe actif + un compartiment faisant office de « moteur osmotique »). Le noyau est entouré d’une membrane semi-perméable percée d’un orifice. La pénétration d’eau dans le noyau génère une pression osmotique permettant l’expulsion du principe actif à travers l’orifice de sortie à vitesse constante.

Les comprimés avec pellets permettent également une libération à vitesse constante du principe actif. C’est la technologie utilisée dans les comprimés de Beloc ZOK.
Les comprimés sont constitués d’une multitude de pellets entourées d’un film contrôlant la libération du principe actif. Après l’administration, le comprimé se désintègre en nombreux pellets qui libèrent le métoprolol de façon continue durant 20 heures :

[color=blue]Comme pour les capsules à pellets gastro-résistants, il existe des capsules avec pellets à libération prolongée. Les pellets sont dans ce cas enrobés par un film contrôlant la vitesse et/ou le lieu de libération du principe actif. Ces capsules peuvent être ouvertes, mais les pellets ne doivent pas être écrasés. Les pellets peuvent être dispersés dans un peu de liquide pour une administration par sonde, mais ils risquent de boucher la sonde en raison du diamètre souvent faible de celle-ci.
Exemple : Entocort CIR (Controlled Ileal Release), qui libère de façon prolongée le principe actif au niveau de l’iléon et de la première partie du gros intestin. L’indication de ces capsules étant la maladie de Crohn, ce contrôle de la libération permet de cibler le lieu de l’inflammation.
Les comprimés multicouches sont la technologie utilisée dans le Madopar DR (Dual Release). Les comprimés de Madopar DR sont constitués de 3 couches et leur but est une libération biphasique de levodopa. La première couche libère rapidement une partie de la levodopa (50 mg) et la totalité du bensérazide. La deuxième couche est uniquement protectrice, elle ne contient pas de principe actif. La troisième couche libère de façon prolongée le reste de levodopa (150 mg).

Une importante diversité existe dans l’appellation des formes à libération différée et à libération prolongée :
Libération différée

Appellation	Signification de l’abréviation	Forme galénique	Exemples	Particularité
EC	Enteric Coated	Caps avec pellets gastro-résistants	Videx	But : protection contre une dégradation du principe actif à pH acide
EN	Enteric-coated	Dragées gastro-résistantes	Salazopyrin	Existe en comprimés non gastro-résistants. Forme EN destinée à protéger l’estomac, en cas d’intolérance aux comprimés ou traitement au long cours (arthrite rhumatoïde)
MUPS	Multiple Unit Pellet System	Cpr avec pellets gastro-résistants	Nexium	But : protection contre une dégradation du principe actif à pH acide

Libération prolongée

Appellation	Signification de l’abréviation	Forme galénique	Exemples	Particularité
Chrono	-	Cpr pelliculé	Depakine	Prise 1x/j
CIR	Controlled Ileal Release	Caps avec pellets gastro-résistants et retard	Entocort	Libération retardée du budésonide dans l'iléon et le côlon ascendant.
CR	Controlled- Release	Cpr osmotique	Adalat	Prise 1x/j
DR	Dual Release	Cpr triple couche	Madopar	Libération biphasique de levodopa
ER	Extended Release	Caps avec pellets retard	Efexor	Prise 1x/j
FAS	Facilitated Absorption System	Cpr enrobé gastro-résistant	Hydergin	Augmentation de la biodisponibilité, maintien de concentrations plasmatiques élevées
LA	Long-Acting	Caps avec pellets retard	Inderal	Inderal LA = 80 mg Inderal retard = 160 mg
MR	Modified-Release	Cpr	Diamicron	Libération sur 24 heures en plusieurs phases pour répondre aux variations circadiennes de la glycémie
OROS	Oral Osmotic System	Cpr osmotique	Lopresor	Libération à vitesse constante
Perlonguette	-	Capsule avec 5 cpr, dont 1 à libération immédiate et 4 à libération prolongée	Effortil	Prise 1 à 2x/j
PR	Prolonged Release	Caps avec pellets retard	Reminyl	Prise 1x/j
Retard	-	Cpr filmé	Adalat	Prise 2x/j (Adalat CR = 1x/j)
RR	Retard Release	Cpr filmé	Isoptin	Prise 1x/j
SR	Slow Release	Caps avec pellets retard	Sorbidilat	Prise 1x/j
SRO	Slow Release Oral	Caps avec poudre formant un gel par hydratation	Lomir	Prise 1x/j
Uno	-	Caps avec pellets retard	Dilzem 240	Prise 1x/j (Dilzem RR = cpr pelliculé 180 mg, aussi 1x/j)
ZOK	Zero Order Kinetic	Cpr avec pellets retard	Beloc	Libération à vitesse constante

VI- Que retenir ?
- La vitesse de libération d’un principe actif à partir de sa forme galénique peut être modifiée par des procédés technologiques ou de formulation.
- Les formes à libération accélérée comprennent les comprimés effervescents et les comprimés orodispersibles qui se désagrègent rapidement dans la bouche.
- Les comprimés orodispersibles ne sont pas des formes sublinguales ! L’absorption du principe actif a lieu dans le tractus gastro-intestinal, comme pour les formes galéniques simples, et non pas à travers la muqueuse buccale.
- Les formes à libération différée sont fréquemment des comprimés ou capsules gastro-résistants, libérant le principe actif dans l’intestin au lieu de l’estomac, afin de protéger le médicament de l’acidité de l’estomac, ou de protéger l’estomac contre un effet irritant du médicament.
- Plusieurs formes galéniques permettent une libération prolongée du principe actif : système osmotique (Oros), comprimés ou capsules à pellets, comprimés multicouches.
- Les formes à libération différée et prolongée ne doivent pas être écrasées.

Trés enrichissant!!! merci monsieur amrani!!!! j'espère pouvoir vous rencontrer le 19 novembre aux" initiatives pharmacie 2009" au Pré CATELAN Bois de Boulogne, route de Suresnes, 75016 Paris, Ma femme et moi ainsi que mes enfants seront trés honorés de vous recevoir chez nous à orléans.

Passionant !!!!

Très intéressant. Je m'aperçoit que je confondait "orodispersible" et "sublingual" => merci du rappel