Des mutations génétiques dites silencieuses puisqu’on les croyait inoffensives, peuvent en fait être impliquées dans l’apparition de maladies graves. C’est ce que viennent de montrer des chercheurs de l’Inserm, de l’INRA et du CNRS dans la maladie de Crohn. Bien qu’elles n’affectent pas la structure d’une protéine, ces mutations peuvent en réalité perturber son niveau d’expression, provoquant ainsi des dysfonctionnements majeurs.
L’analyse du profil génétique de patients atteints de la maladie de Crohn montre que plusieurs mutations sont associées à la pathologie. Près de 70 gènes présentant des variations ont été décrits. Ils induisent la formation de protéines impliquées dans différents mécanismes tels que l’inflammation ou encore l’autophagie, c’est-à-dire notre capacité à éliminer des bactéries naturellement présentes dans l’organisme. Or, justement, chez certains malades, la concentration de certaines bactéries présentes dans le système digestif est bien plus importante que chez les individus sains. Cette accumulation provoque une inflammation locale responsable de la maladie. Il semble donc que chez ces malades, le cycle d’élimination des bactéries soit perturbé.
Une mutation silencieuse qui empêche l’élimination des bactéries
Ce constat a poussé des chercheurs de l’Inserm, de l’INRA et du CNRS à s’intéresser à un gène (IRGM) codant pour une protéine impliquée dans l’élimination des bactéries intestinales. Celui-ci présente une mutation retrouvée chez plus d’un patient sur cinq. Cette mutation, dite silencieuse car elle ne modifie pas la structure de la protéine, paraissait donc inoffensive.
Les travaux publiés dans la revue Nature Genetics montrent au contraire qu’elle revêt une importance cruciale. Située dans une zone de régulation d’expression de la protéine IRGM, elle lève en quelque sorte un frein et entraîne une augmentation de sa production. Ainsi accumulée, la protéine ne peut plus exercer correctement son rôle d’élimination des bactéries.
Une découverte valable pour tout un champ de pathologies
Cette découverte majeure prouve que les mutations dites silencieuses, peuvent en fait être impliquées dans l’apparition de maladies potentiellement graves. Cela ouvre la voie à une multitude de possibilités pour expliquer la survenue d’autres pathologies. Le criblage génétique de cohortes de patients montre en effet que ce type de mutations est présent dans des maladies neurodégénératives, des cancers, du diabète ou encore d’autres maladies inflammatoires.
La maladie de Crohn en bref
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire de l’appareil digestif très handicapante. Elle est assez rare et touche environ 100 personnes sur 100.000 en France. Elle se déclenche le plus souvent chez les jeunes entre 20 et 30 ans et se manifeste notamment par de la fièvre et des diarrhées sévères et fréquentes pouvant conduire à une dénutrition. Elle évolue par poussées inflammatoires d'intensité variable en alternance avec des phases de rémission plus ou moins longues. Les causes de la maladie sont mal connues, cependant les chercheurs ont identifié plusieurs facteurs de risque; des prédispositions génétiques, des anomalies du système immunitaire, le rôle de la flore bactérienne ou encore le tabac. Des traitements permettent de limiter l’inflammation mais la guérison est rare.
Brest et coll. "A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn’s disease"
Nature Genetics 43(3):242-245, 30 janvier 2011
inserm
Ven 8 Avr - 20:04