Incertitude sur le risque d'effets secondaires graves du clopidogrel

On connaissait déjà, grâce aux études de pharmacogénomique la variabilité des effets de l'anticoagulant clopidogrel (plavix®) en fonction des variations du gène CYP2C19, mais aujourd’hui, avec cette étude publiée dans l’édition du 27 octobre du JAMA, il existe désormais une incertitude sur le risque d'effets secondaires graves associé à certaines de ces variations génétiques. En effet, le clopidogrel, l'un des médicaments les plus couramment prescrits, est préconisé pour réduire les événements cardiovasculaires chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée
Si Plavix® a montré sa capacité à réduire le risque d’infarctus, d’angor instable, d’AVC et de décès cardiovasculaire, il n’est actif qu’après avoir été métabolisé par l’enzyme hépatique CYP2C19 (CY : cytochrome), mécanisme de base de médicaments récents, tel l’antiplaquettaire Prasugrel. Certains patients ont une fonction CYP2C19 réduite (faible activation enzymatique), qui ne permet pas d’obtenir l’effet pharmacologique plaquettaire attendu, et restent soumis à un risque cardio-circulatoire, qui ne résulte pas d’une résistance mais d’une mutation génétique affectant l’efficacité du CYP2C19.

Dès mars 2010, Sanofi-Aventis et Bristol-Myers Squibb (BMS) avaient modifié les conseils de prescription de Plavix® (clopidogrel), antiplaquettaire de la recherche du laboratoire français, développé et commercialisé en partenariat. La fiche du produit comporte déjà un encadré concernant la baisse d’efficacité de Plavix® chez les patients porteurs d’une mutation génétique responsable d’une concentration sanguine basse du métabolite (forme active du clopidogrel). Ces faibles métaboliseurs (poor metabolizers), représentent environ 2 % des sujets de race blanche, 4 % des de race noire et 14 % d’origine chinoise aux Etats-Unis. Dans la population générale, leur proportion moyenne est évaluée à 3 %. Mais, à l’échelle d’une population, c’est beaucoup.

Cette méta-analyse menée conjointement par des chercheurs du Brigham and Women's Hospital et de la Harvard Medical School (Boston), a cherché à déterminer le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez ces porteurs de la variation du gène CYP2C19. 9 études et les données de 9685 cas patients ont ainsi été passés en revue. Sur les 9.685 patients, 6.923 (71,5%) ne présentaient pas de variantes, 2.544 (26,3%) en présentaient une et 218 (2,2%) en présentaient 2.

Les auteurs concluent qu’en comparaison avec les non-porteurs du variant CYP2C19, les patients porteurs de la variation présentent une augmentation significative du risque de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral. (Respectivement : 1 (HR, 1,55; IC 95%, 1.11 à 2.17, p = .01) et 2 (HR, 1,76; 95% CI, 1,24 à 2,50; P = .002)). Les patients présentant 2 variations seraient beaucoup plus à risque de thrombose par rapport aux non porteurs CYP2C19 : Le plus grand danger pour ces patients est la formation d'un caillot au niveau du "stent" ou prothèse endovasculaire, précisent les auteurs. "Les résultats de cette méta-analyse montrent qu’1 patient sur 3 ne reçoit pas une protection optimale contre les événements ischémiques lorsqu'il est traité avec des doses standard de clopidogrel pour angioplastie coronarienne. Il s’agit d’adapter la thérapie avec des doses optimales de traitement antiplaquettaire.